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何元政课题组以合作作者身份在国际顶级期刊Nature发表论文
Publisher:高雪  Time2018-08-27 View:175

2018822日最新一期国际顶级期刊Nature正刊刊发了哈工大生命科学中心(合作单位)关于FG蛋白偶联受体Frizzled 4受体晶体结构的研究成果,我校生命科学中心何元政研究员以合作作者身份(第三作者)完成课题研究,哈工大为第三合作单位。

G蛋白偶联受体(GPCR)是一类非常重要的膜蛋白受体,它感受各种胞外信号分子的刺激,然后通过构象变化触发一系列的胞内信号分子传导,从而影响细胞乃至个体的生长,发育和代谢,并在癌变和神经传导中起极大的作用。正因为如此,G蛋白偶联受体是全世界药物开发中最大,也是最重要的靶点之一。Frizzled 4受体是FG蛋白偶联受体中的一种,它在胚胎的发育,细胞组织的体内平衡和多种癌变过程中起重要的作用。特别是在WNT这个重要的信号传导途径中,Frizzled 4受体起了关键的作用,它的突变往往与多种癌症和视觉发育的疾病有关。

通过运用各种现代生物学的手段,包括蛋白质结晶衍射,分子动态计算模拟,生物化学和细胞生物学鉴定,上海科技大学、美国范安德研究所和哈尔滨工业大学研究揭示了首个Frizzled 4受体穿膜区在没有配体情况下晶体结构,并阐释了受体结构与相关的遗传性疾病的关系。不同于其他类型的G蛋白偶联受体, Frizzled 4受体穿膜螺旋6更为短小和紧凑,这使得由受体内由穿模螺旋包围所形成的疏水口袋更加狭小而不适合传统的小分子配体的设计,这也解释了大多数基于Frizzled 4受体穿膜区的药物设计失败的原因。分子动态模拟显示位于穿膜螺旋7的两个互相偶联的突出在受体的激活过程中起了重要作用,并被相应的生化实验所证实。更为重要的是,通过对家族渗出性玻璃体视网膜病变(familial exudative vitreoretinopathy)突变的生化和细胞报告基因分析,Frizzled 4受体的结构在分子水平上揭示了这种突变致病的机理。

何元政研究员2000年在中国科学院上海生化研究所获博士学位,毕业后在美国国立卫生研究所进行博士后研究工作,2008-2017年在美国密歇根范安德研究所工作,201712月全职加入哈尔滨工业大学生命科学中心,主要致力于激素类受体研究,包括糖皮质类激素受体(Glucocorticoid Receptor)和G蛋白偶联受体(G-protein coupled receptors GPCR)的结构,信号传导和相应的疾病药物开发。

 

文章链接:https://www.nature.com/articles/s41586-018-0447-x