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陈政课题组在棕色脂肪组织出生后发育和能量代谢方面取得重要进展
Publisher:高雪  Time2020-04-08 View:10

近日,哈工大生命科学中心陈政课题组研究揭示了m6A甲基转移酶METTL3在棕色脂肪组织出生后发育和能量消耗中的重要功能机制,研究成果以METTL3 is essential for postnatal development of brown adipose tissue and energy expenditure in mice题发表在Nature Communications杂志上。

能量代谢不平衡可以引起肥胖,而肥胖可以导致2型糖尿病、脂肪肝和心血管疾病等多种疾病。脂肪在能量代谢中起极其重要的作用。脂肪主要分为3类:白色脂肪、棕色脂肪和米色脂肪。白色脂肪组织储存大量甘油三酯,促进肥胖发生;棕色脂肪组织(Brown adipose tissue, BAT)和米色脂肪细胞均表达UCP1等产热相关基因,可以将脂肪酸氧化,以热量形式释放出去。因此增加棕色脂肪组织和米色脂肪细胞能量消耗是缓解肥胖的有效手段之一。研究棕色脂肪发育和米色脂肪产生的分子机制具有重要意义。

小鼠胚胎期BAT有Ucp1 mRNA表达,但是UCP1蛋白表达却很少或没有表达,因此胚胎期BAT可能是没有功能的,这个阶段母体可以提供胚胎足够的体温维持。小鼠出生后,环境温度降低(相对于母体),BAT中UCP1蛋白水平迅速增加,BAT 重量显著增加,BAT细胞逐渐成熟。BAT出生后发育成熟的分子机制很不清楚。

陈政课题组首先发现METTL3在BAT中高表达,并且METTL3的表达在小鼠出生后的BAT发育过程中显著升高,与UCP1的表达模式相似,这提示METTL3可能参与了BAT出生后的发育。为了研究METTL3在小鼠出生后BAT发育中的作用,陈政课题组利用Cre/LoxP系统构建了BAT特异的Mettl3基因敲除小鼠(BKO)。BAT中METTL3蛋白水平在BKO小鼠出生后第五天开始降低,到第30天接近完全敲除,这提示BKO小鼠构建成功,可用于小鼠出生后BAT发育的研究。BKO小鼠出生后第五天就出现BAT变大变白的表型,这是目前为止观察到的最早发生异常且最明显的表型,这提示METTL3对BAT出生后发育至关重要。BKO小鼠能量消耗受损,对4度冷刺激更为敏感。高脂饲料喂养情况下,跟对照小鼠比,BKO小鼠能量消耗少,体重增加更多,BKO小鼠更容易出现肥胖和代谢综合症。BKO小鼠BAT中BAT相关基因均下调,而炎症和骨骼肌相关基因均上调,这提示在小鼠出生后的BAT发育过程中也存在棕色脂肪细胞和骨骼肌细胞之间的转化,而且METTL3缺失可以促进棕色脂肪细胞到骨骼肌细胞转化。分子机制方面,BAT特异敲除Mettl3降低了Prdm16、Pparg和Ucp1 mRNA m6A修饰,同时也降低了它们的表达。这些数据说明METTL3对Prdm16、Pparg和Ucp1 mRNA m6A修饰和表达起重要作用,提示METTL3通过调节Prdm16、Pparg和Ucp1表达调控了小鼠出生后BAT的发育和成熟。该成果为针对BAT能量消耗治疗肥胖提供了新的药物靶点。

哈工大生命科学中心博士生王玉琴为该论文的第一作者,陈政研究员为本论文通讯作者,陈政课题组博士后李新志、学生高铭、祝富星、杨莹、闫秋鑫、贾琳娜和广东省微生物研究所谢黎炜研究员参与本课题研究。本课题受到国家自然科学基金委和和哈工大“双一流”经费的资助。

文章链接:https://www.nature.com/articles/s41467-020-15488-2