何元政课题组在粘附类受体与G蛋白复合物的结构研究中取得重要进展

发布者:张宁发布时间:2022-10-31浏览次数:10

近日,何元政课题组在粘附类G蛋白偶联受体的结构研究中取得重要进展。研究成果以《粘附类G蛋白偶联受体蛛毒素受体3(ADGRL3)和Gq、Gs、Gi、G12偶联的激活结构研究》(Structural insights into adhesion GPCR ADGRL3 activation and Gq、Gs、Gi、G12 coupling)为题发表在《分子细胞》(Molecular Cell)上。研究成果有望为设计和开发针对粘附类G蛋白偶联受体的新型药物提供思路。

粘附类G蛋白偶联受体是G蛋白偶联受体超家族中的一类,在神经、免疫和心血管系统中起着至关重要的作用,但其激活机制,特别是柄肽与受体结合机制仍不清晰。对此,何元政课题组以ADGRL3和G蛋白偶联受体110(GPR110)为模板,对粘附类受体进行了结构研究。

在ADGRL3的研究中,课题组首先通过功能实验,证实ADGRL3能够激活4个主要G蛋白信号通路,并得到ADGRL3与Gq、Gs、Gi、G12复合物的冷冻电镜结构。结构分析表明,柄肽与受体的结合主要通过疏水作用介导。该研究首次对同受体上4种主要G蛋白的偶联方式进行比较,发现G蛋白的偶联方式大体可分为两类。一类Gq和Gs以极性相互作用为主,另一类Gi和G12则通过疏水作用与受体结合,其中,G蛋白倒数第4位的酪氨酸是区别两类作用的分水岭(图1)。根据此结构信息,该研究发现,第1036和1114位甲硫氨酸突变为丙氨酸后,选择性增强了Gq/s信号,而对Gi和G12信号没有影响。在更为接近的生理条件下,比如,在老鼠肝实质细胞上,该G蛋白信号的选择性增强现象也得到了验证(图1),为理解G蛋白偶联选择性提供理论基础。

何元政研究员为论文通讯作者。何元政课题组博士研究生钱雨为论文第一作者。生命科学中心博士研究生马正雄、祝鑫焱、王娜、徐珍媚、夏瑞雪、梁佳乐、段亚宁、尹晗,本科生熊杨杰,陈政课题组博士研究生刘春红、博士后李新志合作参与相关研究工作。

此外,何元政课题组于近日在《自然通讯》(Nature Communications)上发表了题为《GPR110柄肽激活与G蛋白偶联的结构基础》(Structural basis of adhesion GPCR GPR110 activation by stalk peptide and G-proteins coupling)的研究论文。该研究通过神经元轴突生长的实验,证明GPR110通过柄肽机制激活并执行其生理功能(图2),为设计针对GPR110的多肽类药物提供了模板。何元政研究员为论文通讯作者。何元政课题组博士研究生祝鑫焱为论文第一作者,钱雨为论文第二作者。生命科学中心王广福课题组博士研究生李小婉参与该课题并完成生理功能实验。

以上两项研究均得到国家自然科学基金委和哈工大“双一流”经费的资助。

论文链接:https://doi.org/10.1016/j.molcel.2022.10.009

https://www.nature.com/articles/s41467-022-33173-4

图1 ADGRL3的G蛋白偶联和选择性机制

图2 GPR110柄肽结合结构信息以及柄肽刺激神经元轴突生长