应我校“青年学者论坛”邀请，国家优秀青年科学基金获得者、北京大学基础医学院杨吉春教授来访我校，访问期间将举办学术报告进行交流，欢迎相关师生参加。
报告题目：FAM3基因家族在糖脂代谢调控中的作用及机制
报告人：杨吉春教授
报告时间：10月9日 上午8:30
报告地点：明德楼B305
主持人：陈政研究员
主办单位：人事处
承办单位：生命科学中心
报告人简介：
杨吉春，北京大学基础医学院教授，北京大学医学部非编码RNA医学中心副主任；中国病理生理学会内分泌代谢专业委员会副秘书长。2003年4月-2006年5月在美国宾夕法尼亚大学医学院做博士后研究。2017年入选北京大学博雅学者计划、2016年获北京市自然基金十二五优秀成果奖、2013年获国家优秀青年科学基金、2008年入选教育部新世纪优秀人才计划、2012年获北京大学绿叶生物医药杰出青年学者奖、2009/2012年入选北京大学医学部优秀人才计划，2011年获中国生理学会张锡均优秀论文2等奖。近年来主持国家基金委优秀青年基金及面上项目、北京市重点项目等项目13项、参与国家基金委重大项目及973项目6项。研究领域：2型糖尿病及其血管病变发生机制。
报告摘要：
FAM3基因家族包括四个成员FAM3A/B/C/D。在胰岛β细胞中，FAM3B（PANDER）与胰岛素共分泌。胰岛素抵抗发生时，高血糖刺激PANDER随胰岛素异常分泌，其能抑制β细胞功能并加重肝脏胰岛素抵抗。胰岛素抵抗时肝脏中PANDER表达增加，其抑制Akt及AMPK并激活FOXO1，导致肝脏糖脂异生增加。PANDER是肝-胰岛组织对话轴的重要中介分子，在促使胰岛素抵抗向2型糖尿病转化过程中起重要作用。
在糖尿病小鼠及非酒精性脂肪肝患者肝脏中，FAM3A表达下调。在糖尿病小鼠肝脏中过表达FAM3A，能激活Akt并抑制FOXO1活性，缓解高血糖、胰岛素抵抗及脂肪肝。FAM3A蛋白定位于线粒体并促使ATP合成分泌。分泌的ATP通过P2受体激活Akt信号通路，调控肝细胞糖脂代谢。FAM3A-ATP -Akt通路是不依赖胰岛素信号转导的新糖脂代谢调控通路。此外，FAM3A在促进ATP合成的同时，显著抑制线粒体活性氧的产生，进而缓解氧化应激，也有利于纠正肝脏糖脂代谢异常。FAM3A是PPARgamma的靶基因，但在糖尿病发生过程中，肝脏中PPARgamma表达及活性显著增加，而FAM3A表达却显著下降。进一步的研究表明，在肥胖或胰岛素抵抗发生时，肝脏中转录因子NFE2被激活，其诱导miR-423-5p表达。miR-423-5p直接抑制FAM3A表达，进而抑制ATP-Akt信号通路，导致肝脏脂质沉积及糖异生增加，最终导致脂肪肝及糖尿病。
随后，我们通过网络药理学筛选到了一种小分子Compound X，其能激活肝脏FAM3A表达及ATP-Akt信号通路，并显著缓解高脂喂养及db/db糖尿病小鼠的胰岛素抵抗、高血糖、脂肪肝及肥胖。相比较，罗格列酮虽能缓解糖尿病小鼠的胰岛素抵抗及高血糖症状，但加重脂肪肝及肥胖。在经高脂喂养的FAM3A-/-小鼠体内，Compound X的降血糖、降体重、改善脂肪肝及胰岛素抵抗的作用完全丧失，表明其主要通过激活FAM3A及其信号通路发挥调控糖脂代谢的作用。FAM3C通过激活HSF1，进而促进CALM1基因的转录增加细胞CaM蛋白水平，从而以不依赖胰岛素及细胞钙离子的机制激活Akt通路，抑制肝脏糖脂异生。
FAM3基因家族成员表达及信号网络的失衡在Akt活性受抑制、FOXO1异常激活及2型糖尿病发生发展过程中起重要作用。激活FAM3A/C及或抑制FAM3B以纠正它们之间失衡的调控网络，有可能成为2型糖尿病防治的新策略。
