2021年4月7日，何元政课题组在自然通讯( Nature Communications )上发表论文首次揭示人组胺受体H1R/Gq复合物冷冻电镜结构。组胺是一种生物胺，通过激活四种已知组胺受体发挥多种生理病理作用。组胺受体分为 H1R、H2R、H3R 和 H4R 四种，属于 A 类 G 蛋白偶联受体 ( GPCR ) 超家族。研究表明，H1R 和 H2R 是治疗过敏和胃酸相关疾病的靶点，而 H3R 和 H4R 在痴呆、哮喘、炎症性肠病和类风湿性关节炎方面有巨大的临床潜力。受体与组胺结合募集异源三聚体 G 蛋白并触发下游信号级联反应。 H1R 主要与 Gq 蛋白偶联激活磷脂酶 C，增加肌醇磷酸盐和细胞内钙水平，H2R 偶联 Gs 蛋白、H3R 和 H4R 通过 Gi/o 蛋白来刺激 cAMP 进行信号传导。
组胺是免疫过敏 ( I型过敏 ) 的关键介质，HIR 介导过敏性疾病的主要症状。抗组胺药物的开发距今已有半个多世纪的历史，其一直作为过敏性疾病的首选治疗方法。第一代抗组胺药血脑屏障通透性高，受体选择性低，引起嗜睡、口干等多种副作用。第二代和第三代抗组胺药可显著降低脑通透性，但仍有缺陷，如与受体的低亲和力及心脏毒性。目前，最成功的抗组胺药物设计是带有一个碱性氨基的大分子，这与组胺的咪唑环和乙胺侧链有很大不同，但这些大分子的抗组胺药阻断 H1R 信号的机制仍不清楚。
一项早期研究已经揭示了 H1R 与第一代抗组胺药多肽结合的非活性结构，然而，配体诱导受体激活的确切机制仍不明确。文章通过冷冻电镜展示了人 H1R 与 Gq 蛋白的复合物结构。该结构表明，组胺通过与跨膜结构域 3 ( TM3 ) 和 TM6 的关键残基相互作用激活受体，挤压细胞外侧的结合口袋，打开细胞内侧的空腔，使 Gq 蛋白募集。TM6 的关键残基 Y4316.51 突变为正电荷残基 R 或 K，使其与 TM3 的关键负电荷 D1073.32 相互作用，模拟组胺在结合口袋中将 TM6 拉向 TM3 的作用，使受体获得较高的基础活性。相反，我们发现抗组胺药 ( 反向激动剂 ) 利用其庞大的基团将 TM6 与 TM3 推开，扩大配体结合口袋，形成一种“挤压激活，扩张失活”的模型。与其他受体/G 蛋白复合物的比较揭示了 Gq 偶联的特征，包括胞内环路 2 ( ICL2 ) 和 Gq/11 蛋白 αN-β 之间的相互作用，以及与 G 蛋白结合的 TM7-helix 8 ( H8 ) 的参与。此外，我们还观察到在受体参与时， Gq 蛋白的 αN 有一个大幅度的向外平移运动。结构的详细分析将为理解 G 蛋白偶联选择性提供一个框架，并为设计新的抗组胺药物提供线索。这也是首次报道全长Gq 复合物结构。
何元政课题组的夏瑞雪、王娜、徐珍媚为并列第一作者，何元政课题组的宋京参与了该课题的研究工作。哈工大冷冻电镜平台的张安琪和郭长友合作参与了结构数据的收集工作, 部分数据收集由水木电镜协助完成。何元政研究员为本文的通讯作者。
文章链接：https://www.nature.com/articles/s41467-021-22427-2#MOESM1
